《大明锦衣卫2》讲述三年前，李毅的妻子被人杀害后，他隐姓埋名追查凶手。但可惜，三年来始终毫无线索。三年后，李毅的好友周新终于帮他查到杀妻凶手的姓名，但就在两人见面时，周新却被神秘杀手暗杀。临死前，周新交给李毅一个盒子。 锦衣卫指挥使纪纲是这次暗杀的主谋，在他得知李毅拿走了关键证据后，转而追杀李毅。另一方面，锦衣卫同知（副指挥使）曹坚也在调查周新死因时将目标锁定在头号嫌疑人李毅身上。站在风口浪尖上的李毅只得一边躲避着纪纲的追杀和曹坚的追捕，一边费尽心血寻找杀妻凶手。《大明锦衣卫2》先导预告自曝光伊始，其媲美院线质感的画面就格外引人关注。80%的雨夜打戏无疑为紧凑的剧情增添更多神秘感，金牌制作人林国华团队的加盟无疑让片中的打斗镜头更加考究。令人炫目的打斗情节、浓重的雨夜肃萧氛围、制作精良的服化道等方面都可以看出，影片在第一部的基础上提高了制作水准。可以说，这部作品从影调风格、造型道具到艺人卡司有了全面升级。
